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鸭脖视频网页进入入口 糖尿病知识

不死的磺脲——我的认错书


我承认,我预测错了,错的一塌糊涂;我输了,输得心服口服。
多年以来,我从不相信任何说教,从不被任何人洗脑,我只相信证据。无论理论上多么完善,无论基础研究证据多么充分,无论流行病学所见多么合理,我都不会轻易相信——除非你Show me,拿出像样的证据来。否则,任何说教都不回打动我。
关于我对磺脲类降糖药的认识也同样如此。自60余年前D-860临床应用至今,磺脲类降糖药已经驰骋疆场多半个世纪,为降低糖尿病患者急性高血糖事件的致死致残率做出了不可磨灭的贡献。直至今日,此类药物仍然广泛应用于临床。
然而近年来,一系列的基础研究显示,此类药物在作用机制方面可能会对心血管系统具有不良影响。而在临床层面,磺脲类药物引起低血糖的风险高于其他降糖药物。不仅如此,近年来多项回顾性和观察性研究发现,与二甲双胍等降糖药相比,磺脲类药物可能增加心血管事件风险。我们治疗糖尿病的目的不在于降糖,而在于减少糖尿病相关并发症的致死致残。基于上述原因,我一直深信此类药物不应继续广泛应用于临床。特别是在SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂上市后的今天,更应该大幅度削减磺脲类药物的应用范围,甚至逐渐淘汰出局。
然而,实际情况并非如我想象的那么糟。磺脲依然宝刀不老,依然可以与其他传统降糖药那样披挂上阵、披荆斩棘。我观点大角度转向,仍然是因为证据,因为RCT。尽管随机化临床试验(RCT)不是唯一的证据来源,但与回顾性研究和观察性研究相比,RCT的证据力度显然要强大很多。
2009年公布的RECORD研究发现,在二甲双胍或磺脲治疗基础上加用罗格列酮,或联合应用二甲双胍与磺脲类药物,对复合心血管终点事件发生率无影响。这项研究提示磺脲或许没那么糟。但是当时正值Nissen鼓噪“文迪雅事件”之际,噻唑烷二酮正在危难中挣扎的时候,磺脲与罗格列酮打个平手似乎不能说明什么。
2017年9月,TOSCA IT研究公布。该研究共纳入3028例50-75岁、病程至少2年、应用二甲双胍单药治疗至少2个月且HbA1c7.0%~9.0%的2型糖尿病患者,在二甲双胍治疗基础上随机加用吡格列酮或磺脲类降糖药。主要终点为由全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中和非择期血运重建所组成的复合终点。中位数随访时间57个月。结果表明,磺脲类药物治疗组与吡格列酮治疗组患者主要终点事件发生率无显著差异。结果提示,对于二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者,加用磺脲类药物(格列齐特或格列美脲)或吡格列酮对心血管终点事件发生率的影响无明显差异。这就是说,格列齐特或者格列美脲再次与吡格列酮打个平手。而当时的背景是,IRIS研究结果刚刚揭晓,该研究发现,与安慰剂组相比,胰岛素抵抗患者应用胰岛素增敏剂吡格列酮治疗可以显著降低卒中与心肌梗死风险。这就是说,磺脲类药物并未输给似乎要起死回生的噻唑烷二酮。这一研究再次为磺脲打了一支强心针。
时光流到了2019年,众所期盼的CAROLINA研究初步结果终于公布了。CAROLINA研究旨在比较伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者应用利格列汀或格列美脲对糖尿病并发症发生率和死亡率的影响。共纳入6033例2型糖尿病患者,年龄40-85岁,排除应用噻唑烷二酮、GLP-1、DPP-4抑制剂或任何类型胰岛素治疗的患者。将患者随机分为两组,分别接受利格列汀(5mg,QD)或格列美脲(1-4mg,QD)治疗。主要复合终点为致死性心肌梗死、非致死性心肌梗死、致死性卒中、非致死性卒中或因不稳定性心绞痛住院。中位数随访时间6.2年。研究赞助方昨晚宣布的消息称,利格列汀组患者在减少心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中这三项复合终点方面“不劣于”格列美脲。这就是说,在该研究中,格列美脲并未输给利格列汀。多项研究显示,DPP-4抑制剂对于心血管事件呈中性影响,因此可以理解为,磺脲类药物格列美脲并未增加受试者不良心血管事件发生率。
事已至此,笃信RCT证据的我已无话可说,无论爱恨情仇,都必须随风飘去。或许这项研究又会燃起新老磺脲的家族内部之争,我已不再关心,也不会再说什么。
磺脲虽老,但雄风依旧。向磺脲致歉,更向磺脲致敬!
(河北省人民医院  郭艺芳,于2019年2月15日夜)
 
来源:郭艺芳心前沿

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