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鸭脖视频网页进入入口 糖尿病知识

全球糖尿病治疗药物研发及市场态势

糖尿病(diabetesmellitus)是一种由遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病,以血浆葡萄糖水平增高为特征,主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱,可影响正常生理活动,表现为多种急性和慢性并发症。糖尿病可分为1 型糖尿病(type 1 diabetesmellitus,T1DM)、2 型糖尿病(type2 diabetesmellitus,T2DM)以及其他特殊类型糖尿病(如妊娠糖尿病等),糖尿病患者中超过90%为T2DM。
根据国际糖尿病联盟(IDF)2015 年发布的第7版糖尿病概览,世界范围内共有4.15 亿成年人患有糖尿病,患病率高达9%,存在患糖尿病的风险的人群也高达3.18 亿。与2013 年IDF 发布数据相比,2013—2015 年间全世界增加了3 100 万的成年糖尿病患者。IDF 预测,到2040 年,将有6.42 亿人患有糖尿病。从国家分布来看,75% 的糖尿病患者生活在中低收入国家中,中国和印度的糖尿病人数最多。在中国,2010 年中国成人男性和女性糖尿病的患病率已分别达12.1%和11.0%, 总体患病率已达11.6%。第7 版IDF 的数据显示,中国2015 年糖尿病的患病人数约为1.1亿,从2010 年到2015 年的5 年间增长了19%,预计到2040 年,中国的糖尿病患病人数将达到1.54亿。
糖尿病可对患者的重要脏器(如心血管、眼、肾、神经)造成严重损害,并导致巨额的医疗费用支出。据IDF 数据,2015 年全球糖尿病医疗保健支出(包括保险、治疗、护理费等)总额达6 730 亿美元,占全球医疗费用的12%,到2040 年,糖尿病相关医疗费用将突破8 020 亿美元。另据艾美仕(IMS Health)数据,2016年全球(主要指8 个发达国家和6 个新兴国家)糖尿病领域药品治疗支出达662 亿美元,仅次于肿瘤领域,位居第二。
鉴于糖尿病对人类健康的严重危害及糖尿病治疗药物市场的巨大需求,本文采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量情报研究方法,对科睿唯安(Clarivate Analytics)公司的Cortellis for CompetitiveIntelligence 数据库(检索日期为2017 年12 月,数据覆盖时间为1996 年1月1 日— 2017 年12 月22 日)和艾美仕公司的IMS Health Analytics Link 数据库(检索日期为2017年12 月)进行数据采集与分析,从药物数量、研发阶段、研发公司、适应证、作用机制、技术类型、销售情况等角度,对全球糖尿病治疗药物的研发情况进行分析,展望糖尿病药物研发前景。

1 糖尿病治疗药物研发现状

1.1 研发趋势及上市药物情况

糖尿病创新药物的研发主要以T2DM 药物为主。从在研药物数量上看,近10 年,T2DM 治疗药物数量从2007 年的85 个一路攀升至2012 年的127 个,但在2013 年后出现下降趋势,2014 年降至76 个,2015 年药物数量稍有回升,为97 个,但2016 年药物数量明显下降,仅有58 个药物在研(见图1)。在研药物数量本就不多,能成功上市的药物更少,近10 年来,除了2012 年上市药物数量为12 个以外,其余年份均少于10 个药物上市。当年上市药物与在研药物的比例从2007 年的8.2%降低到2016 年的1.7%,即10 年前大约10 个T2DM 药物中就有1 个可进入市场,而如今平均58 个药物中才有1 个上市。

1.2 研发阶段分布

目前,全球各个研发阶段(包括在研、暂停、撤回、终止、无研发进展各个阶段)糖尿病治疗药物共计2 775 个, 其中,T2DM 治疗药物1 480 个,T1DM 药物391 个(二者存在重叠)。用于糖尿病并发症(diabetic complication) 治疗的药物110 个, 另有少量药物用于特殊类型糖尿病治疗,如妊娠糖尿病(gestational diabetes)、潜伏性自身免疫性成人糖尿病(latent autoimmune adult diabetes)等。
从药物研发管线来看,391 个T1DM 药物中,已上市药物48 个,进入临床研究阶段的药物共计73 个(其中,进入Ⅲ期临床研究阶段11 个,进入Ⅱ期临床研究阶段39 个,进入Ⅰ期临床研究阶段22个,有1 个药物临床阶段不明),另有88 个药物处于发现阶段;1 480个T2DM 药物中,已上市药物116 个,仅占7.8%,处于临床研究阶段的药物共计191 个(其中,进入Ⅲ期临床研究阶段33 个,进入Ⅱ期临床研究阶段94 个,进入Ⅰ期临床研究阶段58 个,有6 个药物临床阶段不明),另有300个药物处于发现阶段。此外,有大量药物处于终止、无研发进展阶段,与上市药物数量差距明显,从一定程度反映了糖尿病药物研发的困难(见图2)。

1.3 作用机制(靶点)分布

从靶点依赖的药物作用机制看,糖尿病治疗药物的靶点主要分为以下5 类:1)糖代谢调节剂靶点:如葡萄糖激酶(glucokinase,GK)、果糖-1,6-二磷酸酶(fructose1,6-bisphosphatase,FBP)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransporter-2,SGLT-2)、腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)等;2)脂肪细胞和脂质水平调节剂靶点:如激素敏感脂酶(hormone-sensitive lipase,HSL),脂肪酸受体如G 蛋白偶联受体40(G protein-coupledreceptor 40,GPR40)、GPR41 和GPR43,β3-肾上腺素能受体(β3-adrenergicreceptor,β3AR),GPR35 等;3)糖、脂、蛋白代谢的多效性作用调节剂靶点:如类视黄醇X 受体(retinoid Xreceptor,RXR)、过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)、肝脏X 受体(Liver X receptor,LXR)、法尼酯衍生物X 受体(farnesoid Xreceptor,FXR)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)、11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysterioddehydrogenase,11β-HSD1)、生长激素促分泌素受体-R1a(growthhormonesecretagogue receptor -R1a,GHS-R1a) 等;4)胰岛素敏感性和炎症的调节剂靶点:如胰岛素受体酪氨酸激酶(insulin receptor tyrosine kinase,IRTK)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosinephosphatase 1B,PTP1B)、IκB 激酶β(IκB kinase β,IKK-β)、糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase3β,GSK3β) 等;5)胰高血糖素样肽-1(glucagonlikepeptide-1,GLP-1) 调节剂靶点: 如GPR119、GPR120、G 蛋白偶联胆汁酸受体1(G-proteincoupledbile acid receptor 1,TGR5)等。

从药物数量来看,近5 年糖尿病在研药物数量几乎是前5 年的2 倍,但药物靶点集中度高。近10年来,以下7 大类靶点依旧为糖尿病治疗药物研究热点:胰岛素受体激动剂、胰岛素配体、GLP-1激动剂、AMPK刺激剂、胰岛素增敏剂、二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidylpeptidase4 inhibitor,DPP Ⅳ) 抑制剂、SGLT-2 抑制剂。从近5 年与前5 年在研糖尿病治疗药物排名前20位的药物靶点分布对比情况来看:胰岛素受体激动剂、胰岛素配体、GLP-1 激动剂仍为主流,药物数量最多,共361个;DPP Ⅳ抑制剂、SGLT-2 抑制剂、AMPK 刺激剂热度不减;GPR119 激动剂、胰岛淀粉样多肽受体激动剂、胃抑制性多肽受体激动剂、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂新入榜单,备受关注;PPAR 相关受体除了PPAR-α 激动剂外,PPAR-γ 激动剂排名降低,PPAR-δ 激动剂未入前20,热度降低(见表1)。

2 糖尿病治疗药物市场态势

2.1 研发公司(机构)分布

全球糖尿病治疗药物的研发主要以跨国大制药公司为主,但个别小型研发机构也是不可或缺的补充力量。布局T1DM 药物研发的前10 位公司有:诺和诺德(32 个)、礼来(23 个)、美敦力(16 个)、赛诺菲(18个)、罗氏(13 个)、强生(12 个)、韩国Infopia(9 个)、雅培(8个)、松下健康医疗(8 个)、法国生物技术公司Adocia(8 个)。其中,诺和诺德在T1DM 药物领域优势明显,研发链上药物数量最多。礼来上市药物数量最多,为16 个;布局T2DM 药物研发的前10 位公司有:诺和诺德(45 个)、礼来(42个)、赛诺菲(33 个)、阿斯利康(27 个)、罗氏(27 个)、默克(22 个)、辉瑞(19 个)、强生(17个)、葛兰素史克(17 个)、美敦力(14 个)。其中,诺和诺德上市药物最多,为22 个;辉瑞的药物研发失败率最高,研发链上19 个药物中在研的只有6 个。因此,从药物数量上看,诺和诺德、礼来、赛诺菲在糖尿病领域药物研发优势明显。此外,从全球制药公司糖尿病治疗药物年销售额来看,2012—2016 年,诺和诺德、礼来、赛诺菲也位居前3 位,且呈逐年递增态势(见图3)。
2.2 批准及上市情况
经统计,2010—2017 年美国FDA 共批准了12 个糖尿病新分子实体(new molecular entity,NME),包括5 个GLP-1 激动剂、4 个SGLT-2 抑制剂、2 个DPP Ⅳ抑制剂和1 个长效胰岛素。其中有4 个药物(利拉鲁肽、阿洛列汀、达格列净、度拉糖肽)已在中国上市(见表2)。
2017 年12 月,FDA 连续批准2 个糖尿病新药。2017 年12 月5 日,FDA 批准了诺和诺德的索马鲁肽上市,用于加强对T2DM 患者的血糖控制。索马鲁肽是一款人类GLP-1 的类似物,本次索马鲁肽的批准是基于1 项大型Ⅲa 期临床试验项目的结果,数据来自8 000 多名成人患者。在该研究项目中,接受索马鲁肽治疗的T2DM 患者,其糖化血红蛋白(glycatedhemoglobin,HbA1c)水平较多个对照组均有显著下降。2017 年12 月19 日,FDA 批准了由默沙东和辉瑞联合开发的一款SGLT-2 抑制剂埃格列净上市,该药Ⅲ期临床试验结果显示,与安慰剂对照组相比,无论和二甲双胍或(和)西他列汀联用,都能显著降低患者HbA1c 水平。

2.3 销售情况

从全球糖尿病药物临床使用情况来看,目前,对于糖尿病患者而言,尤其是T1DM,胰岛素仍是最主要的药物。尽管胰岛素已上市多时,但仍不断有新的剂型和作用机制的药物相继被研发,以满足不同的患者需求,其中包括口服、吸入以及每日1 次和每周1次注射的不同剂型。此外,超过90% 的糖尿病患者为T2DM,目前临床上已应用的T2DM 药物根据作用机制主要分为糖调节剂(如α-糖苷酶抑制剂)、促进胰岛素分泌型药物(如磺酰脲类和格列奈类)、胰岛素增敏剂(如双胍类、PPARγ 激动剂)、肠促胰岛素增强剂(如GLP-1 类似物和DPP Ⅳ抑制剂)和胰岛素类似物(如普兰林肽)等。
从糖尿病治疗药物全球市场来看,据IMS 数据,2012—2016 年全球糖尿病药物市场稳定增长,2016 年高达748 亿美元。从2012—2016 年各类糖尿病药物年销售额来看,人胰岛素及其类似物占市场主导地位,其次为DPP Ⅳ抑制剂、GLP-1 激动剂。双胍类药物虽然仍为临床一线用药,但近几年药物销售额增长缓慢,增长速度不及新兴产品;而磺脲类及α-葡萄糖苷酶抑制剂、格列酮类、格列奈类降糖药近几年都呈下降趋势,尤其是格列酮类。从各类药物占比看,2016 年胰岛素类药物销售额占全部糖尿病药物比例最大(占比50%)。2012—2016 年间,新机制药物包括DPP Ⅳ抑制剂、GLP-1 激动剂以及SGLT-2 抑制剂在非胰岛素类药物中的市场份额从2012 年的51.8% 增至2016 年的75.2%,呈显著增长态势,且据分析师预测,这一趋势还将继续(见图4)。
从全球糖尿病药物销售额排名前20 位的产品来看,据IMS 数据,2012—2016 年间,胰岛素类、DPP Ⅳ抑制剂、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 激动剂均有药物进入销售前列(见表3)。其中,胰岛素类占比40%;DPP Ⅳ抑制剂、SGLT-2 抑制剂、GLP-1 激动剂平分秋色,各占15% 左右。前20产品中共计有15 个药物销售额超过10 亿美元。2016 年胰岛素类畅销产品前3 名分别为甘精胰岛素、门冬胰岛素和赖脯胰岛素,市场份额分别为16.8%、8% 和7.7%;2016 年非胰岛素类畅销产品前3 名分别为DPP Ⅳ抑制剂西他列汀、GLP-1 激动剂利拉鲁肽和SGLT-2 抑制剂卡格列净,市场份额分别为8.6%、4.5% 和3.1%。

此外,截至检索日期,销售前20 的产品中,已有11 个药物的基础专利过保护期,除了老药二甲双胍和人胰岛素外,还有甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素、利拉鲁肽、艾塞那肽和普瑞巴林。甘精胰岛素、赖脯胰岛素和普瑞巴林已有仿制药或生物类似物上市,而门冬胰岛素、地特胰岛素、艾塞那肽、利拉鲁肽的生物类似物在美国、欧洲、日本和中国还未上市。值得注意的是,重磅药物西他列汀的化合物专利将于2022 年到期,已有多家药企向FDA 提交了仿制药注册申报,目前FDA 已批准了31 条简略新药申请(abbreviated new drug application,ANDA)。同类药物DPP Ⅳ抑制剂利格列汀和沙格列汀的化合物专利将分别于2023 年和2021 年过保护期。SGLT-2 抑制剂达格列净最早过专利保护期(2020年),已有多家药企对该药提出仿制申请;卡格列净、恩格列净的专利保护将至2024 和2025 年。GLP-1 受体激动剂度拉糖肽和长效胰岛素制剂德谷胰岛素的专利保护将至2021 年和2024 年(见表3)。

从中国糖尿病药物销售情况来看,中国糖尿病药物市场和全球市场存在明显差异,传统药物仍为主流,糖尿病新药份额将逐渐提升。据《医药经济报》数据,以2016 年中国样本医院糖尿病市场药物格局为例,胰岛素类(占比35.5%)和α-糖苷酶抑制剂(占比20.4%)在中国糖尿病药物市场占据主导地位;糖尿病传统药物磺脲类(占比10.8%)、双胍类(占比9.7%)、列奈类(占比5.6%)也占据较大市场份额;值得关注的是,GLP-1受体激动剂、DPP Ⅳ抑制剂2 类新靶点药物中国市场占比在逐年提升。2017 版中国国家医保目录新鲜出炉,在降糖药名单上首次增加了DPP Ⅳ抑制剂。此外,2017 年国内已有3 个SGLT-2 抑制剂产品获批进口,分别是达格列净、恩格列净以及卡格列净。从2016 年中国样本医院销售额前10 产品的用药金额来看,前10 品种总金额在该用药领域中占比64.2%;其中,口服血糖调节药5 个,分别为阿卡波糖、二甲双胍、格列美脲、瑞格列奈、格列齐特;胰岛素类4 个,分别为甘精胰岛素、门冬胰岛素、精蛋白锌胰岛素、赖脯胰岛素;糖尿病综合征用药1 个,即硫辛酸(见图5)。

3 结语与展望

在全世界范围内,由于人类生活方式的改变、寿命的延长及环境因素的影响,糖尿病患病率呈迅速增长的趋势。鉴于目前严峻的糖尿病患病形势,糖尿病创新药物开发一直是新药研发的重要课题。尽管目前已有多种不同作用机制的降糖药物,但是63% 的T2DM 患者仍然得不到有效的治疗,体内HbA1c 大于美国糖尿病协会所提出的7% 的标准水平。另据统计,传统降糖药物的临床有效率只有70% 左右,并且约30% 的个体伴有严重肝脏损害等不良反应,约有20% ~ 30% 的患者在使用磺酰脲类、二甲双胍类和噻唑烷二酮类(TZDs)等现有一线糖尿病药物治疗5 年后出现耐药。另外,由于遗传因素的影响,患者个体间的临床表型及治疗效果存在着明显差异,如何根据糖尿病患者的遗传背景进行精准的分群并进行针对性的药物治疗是提高临床治疗效果的关键。
鉴于严峻的患病现状和发展趋势,全球发达国家科研机构、跨国药企纷纷布局糖尿病个性化医学研究与个性化药物开发。2008 年4 月,欧盟与欧洲制药工业协会(EFPIA)合作启动了“欧盟创新医药先导计划”(Europeaninnovative medicines initiative,IMI,2008—2013年),其中抗糖尿病个性化药物研发(diabetesresearchon patient stratification)是该计划核心任务之一,该计划于2012年1 月启动,2018 年12 月结束,总投入超过4 300 万欧元。目前,IMI 项目进入2.0 阶段——IMI2,计划投入33 亿欧元,周期为2014—2024 年。此外,2013年,哈佛大学和麻省理工学院Broad 研究所、瑞典隆德大学、诺华生物医药研究所成立了糖尿病遗传学先导联盟(the diabetes genetics initiative),目前已启动“斯堪的纳维亚人T2DM 全基因组扫描组群研究”(whole genome scanfor type 2 diabetes in a Scandinaviancohort)、“具有严重糖尿病表型三家系的家系连锁扫描研究”(family-based linkage scan in three pedigreeswith extremediabetes phenotypes) 和“ 非洲裔美国人群糖尿病全基因组连锁和关联研究”(awhole genomeadmixture scan for type 2 diabetes in African Americans)等3 个项目,集中研究T2DM 遗传决定因素,用于发现治疗糖尿病个性化药物相关生物标志物,加快糖尿病治疗药物研发速度。从2016 年发布的《NIHP recision Medicine Initiative:Implications for Diabetes Research》一文来看,目前已开展或正在进行大量富有成效的研究项目,探讨基因和环境因素对糖尿病病理进程的影响,这些基础研究成果将有助于糖尿病个性化预防和治疗方案的制定。

 
来源:药学进展
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